Mahsulotlar

ABL1 genining BCR geniga o'zaro translokatsiyasi insonning surunkali miyeloid leykemiyasini (KML) xarakterlovchi onkogen BCR-ABL1 sintez oqsilining ifodalanishiga olib keladi, miyeloproliferativ kasallik, tirozin kinazalarning imatinib oilasi paydo bo'lgunga qadar o'zgarmas halokatli hisoblanadi. inhibitorlar (TKI).Shunga qaramay, CML ildiz hujayralarining TKI davolashga befarqligi va ichki yoki orttirilgan qarshilik hali ham kasallikning davom etishi va dastlabki muvaffaqiyatli terapiyadan keyin bemorlarda blastik faza rivojlanishining tez-tez sabablari hisoblanadi.Bu erda biz MAPK15/ERK8 kinazining BCR-ABL1 ga bog'liq bo'lgan otofagiyadagi mumkin bo'lgan rolini o'rganib chiqdik, bu onkogen sabab bo'lgan leykogenezning asosiy jarayoni.Shu nuqtai nazardan, biz MAPK15 ning onkogenni avtofagik pufakchalarga jismonan jalb qilish qobiliyatini ko'rsatdik, bu MAP kinazining ushbu onkogen tomonidan signal uzatishda biologik ahamiyatga ega roli haqidagi farazimizni tasdiqladi.Haqiqatan ham, HeLa hujayralarida BCR-ABL1 signalizatsiyasini modellashtirish va inson CML, ya'ni K562 hujayralari uchun fiziologik jihatdan mos modelning afzalliklaridan foydalanib, biz BCR-ABL1 tomonidan qo'zg'atilgan autofagiya MAPK15 tomonidan LC3 oilasi bilan o'zaro ta'sir qilish qobiliyati orqali vositachilik qilishini ko'rsatdik. oqsillar, LIRga bog'liq holda.Qizig'i shundaki, biz MAPK15 ni inhibe qilishga qaratilgan farmakologik yondashuv orqali BCR-ABL1 tomonidan qo'zg'atilgan otofagiyaga aralasha oldik, bu hujayra funktsiyasiga bog'liq bo'lgan autofagiya va kasalliklarga ta'sir qilish uchun ushbu kinazga ta'sir qilish imkoniyatini ochdik.Haqiqatan ham, ushbu yondashuvning maqsadga muvofiqligini qo'llab-quvvatlash uchun biz endogen MAPK15 ekspressiyasining kamayishi BCR-ABL1ga bog'liq hujayralar proliferatsiyasini, in vitroda va o'simta shakllanishini in vivo ravishda inhibe qilishini ko'rsatdik, shuning uchun BCR-ABL1 va BCR-ABL1 o'rtasida yangi "dori bo'ladigan" aloqani ta'minladik. inson CML.